Né dans une famille bourgeoise, Lucius Shepard quitte les États-Unis à l'âge de quinze ans pour mener une vie de bourlingueur. Il gagne l'Irlande en cargo puis visite l'Europe, l'Afrique du nord et enfin l'Asie. Vivant d'expédients, il travaille dans une usine de cigarettes en Allemagne, est vendeur à la sauvette sur les marchés du Caire puis videur dans une boite de nuit en Espagne. Au bout de quelques années, il revient aux États-Unis dans le but de poursuivre quelques études à l'université de Caroline du Nord.
Il rencontre sa femme, Joy Wolf, avec qui il aura un fils, Gullivar, qui deviendra architecte à New York. Mais il repart bientôt à destination des pays du Sud-Est Asiatique et de l'Amérique centrale, en particulier au Honduras.
Dans les années 1980, après un bref passage dans les ateliers d'écriture Clarion, il commence à écrire et publie bientôt sa première nouvelle, Green Eyes, en 1984. Parallèlement, il exerce de 1982 à 1984 le métier de reporter free lance et couvre notamment le conflit du Salvador. Son premier roman, Les yeux électriques, parait en 1984 suivi en 1987 par La vie en temps de guerre.
Devenu plus discret dans les années 1990, Lucius Shepard s'est remis à l'écriture et publie de nouveau depuis l'année 2000.
Victime d'un accident vasculaire cérébral en août 2013, il en fut très affaibli et s'est éteint le {{Date de décès}}.