Né en 1917 à Sayula, une petite localité de l'État de Jalisco, il passe son enfance dans un orphelinat de Guadalajara, son père et de nombreux membres de sa famille, ayant été assassiné en 1923.
La publication d'un recueil de nouvelles, El llano en llamas (1953), traitant de la vie des paysans de la région de Jalisco dans une nature aride et hostile, en a fait un des écrivains mexicains modernes les plus célébrés.
En 1955, il publie son roman Pedro Páramo, qui traite de la confusion entre le monde des morts et des vivants. Ce roman, qui aura une répercussion mondiale, reflète en particulier la fascination qu'entretiennent les Mexicains avec la mort (notamment lors de la fête des morts).
Curieusement, après ces deux succès, il s'éloigne progressivement de l'écriture et travaille pour la télévision et finit sa carrière comme directeur éditorial de l’Instituto Indigenista de México, comparable au Bureau des affaires indiennes.
Il meurt à Mexico le 8 janvier 1986.