Elle fait des études à l'Université Ryerson où elle obtient un diplôme en 1979 avant de faire une carrière de 18 ans comme animatrice radio pour la CBC.
À 35 ans, elle reconnaît publiquement avoir un problème d'alcoolodépendance qu'elle parvient à résoudre. Elle rencontre peu après Michael Whitehead, chef du service d'hématologie à l'Hôpital de Montréal pour enfants, qu'elle épouse. Elle démissionne ensuite de son poste à la CBC et se lance dans l'écriture d'une série policière ayant pour héros Armand Gamache, un inspecteur-chef responsable des homicides à la Sûreté du Québec, dont plusieurs des enquêtes se déroulent dans les Cantons-de-l'Est. La série, traduite en plusieurs langues, rafle plusieurs prix et obtient un succès critique et public.
Louise Penny est nommée membre de l'Ordre du Canada en 2013.