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À 20 ans, en 1972, Loisel s'installe à Paris ; sa première planche est publiée la même année dans Les Pieds Nickelés Magazine. L’année suivante, il fréquente brièvement les cours de bande dessinée de l’université de Vincennes, animés notamment par Jean-Claude Mézières. Il y rencontre Patrick Cothias et Serge Le Tendre.
Ils développent des liens à la fois amicaux et professionnels : leurs histoires courtes, souvent d’inspiration fantastique, paraissent successivement dans Pilote (1974), Mormoil (1975), Pif Gadget (Capitaine Kergenec, 1975), Tousse Bourin (trimestriel qu'il a lancé au début des années 1970 avec Olivier Taffin, Anne-Marie Simond, Max Cabanes, Loro, Michèle Costa Magna et Serge Le Tendre), Plop (Norbert le Lézard, 1977), Fluide glacial (1977), Métal hurlant (1978). Ces récits sont en partie repris en 1978 dans le recueil Les Nocturnes édité chez Kesselring.
En 1975, les premières planches de La Quête de l'oiseau du temps sont publiées dans Imagine (luxueuse revue dirigée par Rodolphe).
Au cours de ces années, de nombreuses illustrations de Régis Loisel sont publiées par ailleurs dans la presse (Télérama, Absolu…), l’édition (L'École des loisirs, Hachette, Princesse…) et la publicité. En 1979, il fonde l'atelier Bergame avec Michel Rouge et Olivier Taffin.
En 1981, il débute Pyrénée, une histoire qu'il finit en 1998 avec l'aide de Philippe Sternis, et dessine Jonas Folies (série de gags en une planche réalisée avec Serge Le Tendre) dans Jonas (magazine religieux des éditions Fleurus). Cette série est rééditée, en partie, en 1990 dans Hop ! . Toujours avec Le Tendre, il propose une nouvelle adaptation de La Quête de l'oiseau du temps, aux éditions Dargaud. La série est pré-publiée dans Charlie Mensuel entre 1982 et 1987 et connaît un succès considérable.
De nouveaux travaux s’ajoutent dès lors aux références bibliographiques de Loisel : sept vignettes Malabar réalisées avec Olivier Taffin (1983), un portfolio chez Trihan (L'offrande, 1984), des récits courts pour Circus (1986) et Pilote & Charlie (1988), des illustrations de presse, des affiches de théâtre, des sérigraphies… En 1989, Les Humanoïdes Associés publient Troubles Fêtes, un recueil d'histoires et d'illustrations érotiques. Les textes sont de Rose Le Guirec, pseudonyme de sa propre épouse Marie-Hélène.
En cette même année il quitte Paris pour s'installer à Perros-Guirec en Bretagne. Avec la complicité de ses collègues d'atelier, Jean-Charles Kraehn et Laurent Vicomte, il fonde le festival de bande dessinée de Perros-Guirec, qui a lieu chaque année au mois d'avril.
Loisel se lance seul en 1990 dans une interprétation très libre et personnelle de l'œuvre de J. M. Barrie Peter Pan (Vents d'Ouest). Il signe en parallèle l’album collectif Mali-Mélo, carnet d’un voyage au Mali. En 1993, il illustre ce qu'il considère comme un pur chef-d'œuvre de rigolade, La Dernière Goutte est toujours pour le slip, un ouvrage érotique rédigé par Georges-Philippe Taladiart et publié aux éditions La Sirène.
Parallèlement, il parraine Les Petits Rêveurs, le premier volume de la collection « Grain de sable » des éditions Vents d'Ouest. En octobre 1998, après onze ans d'interruption, sort le second cycle de La Quête de l'Oiseau du Temps, L'Ami Javin, dans lequel Loisel est coscénariste et, trop pris par Peter Pan, se « contente » de réaliser le story-board et la mise en couleurs, le dessin étant assuré par Lidwine.
En novembre 1998, il confie à Philippe Sternis le soin de mettre Pyrénée en images, chez Glénat, une mise en scène d'animaux autour d'une petite fille.
Vers la fin des années 1990, il se lance dans l'écriture de scénarios pour d'autres dessinateurs, comme Christine Oudot avec Fanfreluche pour une sirène (Vents d'Ouest, 2001). Quant aux Farfelingues avec Pierre Guilmard, il ne s'agissait en fait que d'une astuce commerciale de l'éditeur. Ces dernières années, Loisel a travaillé sur deux des dessins animés de Disney : Mulan et Atlantis. Dans le domaine audiovisuel, il a également participé au storyboard du film Le Petit Poucet et conçu le jeu vidéo Gift (Cryo Interactive). Après avoir résidé plusieurs années en Bretagne puis à Chanceaux-près-Loches, Régis Loisel vit désormais à Montréal (Canada).
Son œuvre a été récompensée, en janvier 2002, par le Grand Prix du festival international de la bande dessinée d'Angoulême et Loisel a donc été Président de l'édition 2003.
En association avec Tripp, Loisel a réalisé Magasin général, série ayant pour cadre une petite paroisse du Québec dans les années 1920.