Ancien journaliste, Harris couvre les faits divers aux États-Unis et au Mexique pour l'Associated Press de New York.
Il écrit son premier roman en 1975 et connaît le succès international avec ses quatre thrillers autour du personnage Hannibal Lecter. Il s'inspire du travail de l'agent du FBI Robert Ressler.
Le Silence des agneaux est adapté au cinéma par Jonathan Demme. Jodie Foster interprète un agent du FBI et Anthony Hopkins le fameux psychiatre « Hannibal le cannibale ». Cette prestation lui vaut de remporter l'Oscar du meilleur acteur en 1991 et de figurer pour toujours comme un des monstres sanguinaires les plus inquiétants du cinéma.
Rare dans les médias, il n'a plus donné d'interview depuis 1976.