Antonio Tabucchi est né à Vecchiano près de Pise le jour des premiers bombardements américains sur la ville. Il est fils unique d’un marchand de chevaux. Durant ses années d'études, il voyage en Europe pour étudier la littérature. C'est à Paris qu'il découvre Fernando Pessoa en lisant la traduction française du Bureau de tabac. Son enthousiasme l’amènera à découvrir la langue et la culture du Portugal, pays qui deviendra sa deuxième patrie. Il poursuit des études de littérature portugaise à l’université de Sienne et rédige une thèse sur le Surréalisme au Portugal. Passionné par l’œuvre de Pessoa, il l'a traduite dans son intégralité en italien, avec sa femme, Marie-José de Lancastre, rencontrée au Portugal.
De 1987 à 1990, Antonio Tabucchi dirige l’Institut culturel italien à Lisbonne. La ville servira de cadre à plusieurs de ses romans. Il partage sa vie entre Lisbonne, Pise, Florence, voire Paris, et continue d’enseigner la littérature portugaise à l’université de Sienne. Il a beaucoup voyagé de par le monde (Brésil, Inde…). Ses livres sont traduits dans une vingtaine de langues. Plusieurs de ses livres ont été adaptés au cinéma (Nocturne indien, par Alain Corneau), ou au théâtre (Le Jeu de l'envers, par Daniel Zerki).
Antonio Tabucchi est chroniqueur en Italie pour le Corriere della Sera et en Espagne pour El País. Il a reçu, entre autres distinctions littéraires, le prix Médicis de la meilleure œuvre étrangère en 1987, le prix Jean Monnet en 1995, le prix Nossack de l’Académie Leibniz en 1999 et le prix France Culture en 2002.
Au cours de la campagne électorale italienne de 1995, le protagoniste de son roman Pereira prétend est devenu un symbole pour l’opposition de gauche à Silvio Berlusconi, le magnat italien de la presse. Antonio Tabucchi lui-même a été très engagé contre le gouvernement Berlusconi. En tant que membre fondateur du Parlement international des écrivains, il a pris la défense de nombreux écrivains, notamment son compatriote Adriano Sofri.
En juin 2004, il figurait sur la liste du Bloc de gauche, petite formation de la gauche alternative portugaise, lors des élections européennes.
Il est l'auteur notamment de Nocturne indien (prix Médicis étranger 1987), de Pereira prétend (Sostiene Pereira) et de la Tête perdue de Damasceno Monteiro. Il a écrit directement en portugais Requiem.
Tabucchi succombe à un cancer le 25 mars 2012 à l'Hôpital de la Croix Rouge à Lisbonne, à l'âge de 68 ans.